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EMBO J:如何抑制腸道良性腫瘤癌變?科學(xué)家發(fā)現(xiàn)兩個(gè)關(guān)鍵抑癌基因!

日期:2020-01-10
腸道良性腫瘤的癌變速度加快,與兩個(gè)抑癌基因——Nedd4和Nedd4l的突變有關(guān),該研究工作由弗朗西斯·克里克研究所的科學(xué)家們完成,并發(fā)表在《EMBO Journal》期刊上。


DOI: 10.15252/embj.2019102771

研究者利用RNAScop原位雜交(in situ hybridisation,ISH),發(fā)現(xiàn)Nedd4主要表達(dá)在隱窩干細(xì)胞區(qū),而Nedd4l均勻分布于隱絨毛軸,兩個(gè)基因表達(dá)的酶蛋白——神經(jīng)元前體細(xì)胞發(fā)育下調(diào)蛋白4(Neuronal precursor cell developmentally downregulated protein 4, NEDD4)和同源蛋白NEDD4L可以抑制Wnt通路,后者在細(xì)胞生長(zhǎng)和測(cè)定中有重要作用。

Nedd4和Nedd4l的缺失可促進(jìn)腸隱窩增殖
之后,研究者移除小鼠和腸道器官中的Nedd4和Nedd4l基因,發(fā)現(xiàn)這兩種基因的長(zhǎng)時(shí)間缺失,會(huì)促進(jìn)腸干細(xì)胞 (The intestinal stem cell, ISC)和隱窩(crypt)的增殖,此外,研究者移除了良性腫瘤中的Nedd4和Nedd4l基因,發(fā)現(xiàn)腫瘤會(huì)產(chǎn)生更多干細(xì)胞,且癌變速率明顯加快。

NEDD4/ NEDD4L介導(dǎo)的Wnt通路調(diào)控機(jī)制
機(jī)制上,NEDD4和NEDD4L均通過(guò)靶向LGR5受體和DVL2,進(jìn)行蛋白酶體和溶酶體降解,從而負(fù)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)第一作者Laura Novellasdemunt指出,通過(guò)了解這兩種基因的缺失對(duì)腫瘤的影響,以及它在癌癥進(jìn)化中的重要性,有助于進(jìn)一步探究可減緩腫瘤發(fā)展的新療法,如阻斷Wnt通路。

參考資料:

[1]?Two genes slow down the development of intestinal tumors

[2]?NEDD4 and NEDD4L regulate Wnt signalling and intestinal stem cell priming by degrading LGR5 receptor

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