上周，默沙東（MSD）公司的PD-1抑制劑，無需考慮癌癥類型。這是Keytruda第二次獲批“不限癌種”適應癥。上個月，禮來（Lilly）公司開發的RET抑制劑也獲得加速批準上市，治療攜帶RET基因融合和激活性突變的三種癌癥類型。加上已經獲得批準的TRK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）和Vitrakvi（larotrectinib），目前已有4款“不限癌種”療法獲批上市。
基于跨越多種組織類型的生物標志物開發創新療法正在成為抗癌療法開發的一個重要策略。那么，“不限癌種”療法開發需要注意哪些問題？研發管線中又有哪些在研療法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對這一研發領域進行了盤點。
開發“不限癌種”療法需要注意的問題
藥物活性的組織學特異性
“不限癌種”療法的獲批顯然證明了這一藥物開發策略的價值，然而，過去幾年來從“不限癌種”療法開發中獲得的教訓也表明，不同的組織之間在信號通路的相互作用方面存在很大差異。這意味著靶向同一信號通路的精準療法在不同的組織中會表現出非常大的療效差異。對藥物活性的組織特異性評估將直接影響到療法能否獲得或維持“不限癌種”批準。
例如BRAF??V600基因突變在不同組織中的功能有很強的異質性。這些突變會導致BRAF蛋白激酶的持續激活，從而促進腫瘤生長和血管增生。BRAF V600特異性酪氨酸激酶抑制劑vemurafenib和dabrafenib已經在攜帶BRAF? V600基因突變的黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現出活性，并且獲批治療這些適應癥。
然而，攜帶BRAF? V600E突變的結直腸癌（CRC）患者對BRAF抑制劑單藥療法的響應欠佳。這是由于在CRC患者中，BRAF抑制導致EGFR信號通路的激活，這成為BRAF抑制劑耐藥性的主要機制。而黑色素瘤表達的EGFR水平很低，因此這一反饋通路并沒有影響到BRAF抑制劑的療效。這一結果意味著在治療攜帶BRAF?V600E突變的CRC患者時，BRAF抑制劑需要與EGFR抑制劑聯用，才能達到期望中的治療效果。。
除了BRAF基因突變以外，對HER2陽性腫瘤的研究也顯示出HER2過度表達在不同組織之間的差異。HER2過度表達出現在20-25%的轉移性乳腺癌，和15-20%的轉移性胃癌中。在乳腺癌領域，靶向HER2的多款抗體和抗體偶聯藥物已經展示了良好的臨床活性，并且已經獲得FDA的批準。在治療胃癌方面，HER2靶向療法雖然也表現出積極的活性，但是靶向療法獲得的療效不如乳腺癌。這一區別的原因之一可能與HER2在乳腺癌和胃癌中的表達模式相關。HER2在乳腺癌中的表達相對更為均衡，而在胃癌中表達水平的異質性更高。
這些經驗表明，即使基于跨越多種組織的共同信號通路開發“不限癌種”療法，基于腫瘤組織來源的臨床后果分析仍然必不可少。只有這樣才能夠確認在研療法在不同組織中表現出的活性，并且捕捉到在研療法對特定組織產生的活性。
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監管機構需要注意的問題
FDA基于早期臨床試驗結果，加速批準“不限癌種”療法的先例表明，FDA在這類療法的審評方面，基于有力的生物學機制和積極的療效和安全性結果，表現出很高的靈活性。目前，美國、歐盟、加拿大、日本、和巴西的監管機構已經具備批準“不限癌種”療法的監管通路。然而，不同監管機構對評估臨床活性的標準并不統一。例如，歐盟EMA在美國FDA批準larotrectinib上市后7個月也批準該療法上市，然而在考量這一批準時，使用的數據是基于102名患者的臨床數據。美國FDA的加速批準是基于55名患者的臨床數據。
能否獲得“不限癌種”適應癥批準，臨床試驗中注冊的癌癥種類的數目是一個很關鍵的因素。例如，支持Keytruda獲批的臨床試驗中包含了15種癌癥類型，而支持larotrectinib獲批的研究包含了17種癌癥類型，它們包含了常見和罕見的癌癥類型。
然而即便如此，這些早期試驗招募的患者無法代表所有攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）表型或NTRK基因融合的癌癥患者。這一局限意味著上市后研究和觀察的結果非常重要。如果在后續研究中，這些“不限癌種”療法在特定癌癥種類中表現不佳，那么監管機構應該對“不限癌種”適應癥的批準做出什么樣的修改，是監管機構需要考慮的問題。
潛在“不限癌種”療法靶點
除了上面提到的NTRK基因融合，RET基因融合和突變，以及MSI-H和腫瘤突變負荷高的生物標志物以外。目前，多種其它生物標志物被用于開發“不限癌種”療法，具體信息請見下表：
作者表示，目前，安進公司和Mirati Therapeutics公司靶向KRAS?G12C的KARS抑制劑都在治療攜帶KRAS?G12C突變的NSCLC患者中表現出了良好的活性，然而在治療攜帶KRAS?G12C突變的其它癌癥類型中表現出的活性欠佳。這些試驗仍然處于早期階段，因此在現階段根據評估這些KRAS抑制劑“不限癌種”的潛力為時尚早。
此外，在靶向HER2表達腫瘤方面，阿斯利康和第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Enhertu近日連續獲得FDA授予的突破性療法認定，治療表達HER2的和患者。在今年的ASCO年會上，Enhertu在治療這些患者的初步臨床數據也展現出了良好的療效。雖然目前兩家公司的臨床試驗設計是針對特定腫瘤類型，不過它們的研發計劃中也將探索Enhertu作為“不限癌種”的HER2靶向療法。
結語
綜述的作者表示，隨著我們對致癌的分子機制和免疫因素的進一步了解，基于分子生物學變化對腫瘤的重新分類正在開創一個“不限癌種”的藥物開發新時代。這帶來創新機遇的同時，也意味著我們需要克服多種挑戰。
臨床試驗主方案（master protocol）方面的創新，尤其是籃子試驗的應用，為“不限癌種”療法提供了合適的統計學設計。然而，過去幾年里開發生物標志物驅動藥物的經驗表明，特定精準療法的活性可能存在組織特異性，這意味著“不限癌種”藥物開發并不適用于所有未來腫瘤學藥物。因此，無論是研究人員、醫藥公司、還是監管人員，都應該認識到“不限癌種”藥物開發帶來的新增復雜性和不確定性。這需要學術界、工業界以及監管機構的利益攸關方展開多方對話，共同改善未來藥物批準的框架。
參考資料：
[1] Pestana et al. (2020). Histology-agnostic drug development—considering issues beyond the tissue. Nature Reviews Drug Discovery, //doi.org/10.1038/s41571-020-0384-0
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
