真實(shí)世界研究是圍繞相關(guān)科學(xué)問(wèn)題，綜合運(yùn)用流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展的研究。相比傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界研究對(duì)納入患者病情限定更少、覆蓋人群更廣、樣本量可能較大、研究結(jié)果外推性可能較好。

近年來(lái)，真實(shí)世界研究產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)作為直接或輔助的臨床證據(jù)，用于支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策，成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。真實(shí)世界證據(jù)在體外診斷試劑（IVD）臨床評(píng)價(jià)和監(jiān)管中的應(yīng)用，在行業(yè)廣泛積極的探索下，展現(xiàn)出巨大潛力。

將真實(shí)世界證據(jù)用于器械臨床評(píng)價(jià)

真實(shí)世界證據(jù)來(lái)源于真實(shí)世界數(shù)據(jù)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)指?jìng)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的、從多種來(lái)源收集的各種與患者健康狀況和（或）常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。相較傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)具有來(lái)源廣泛、患者多樣和還原真實(shí)應(yīng)用場(chǎng)景等特點(diǎn)。真實(shí)世界研究由于其特性，常常回答的是與臨床試驗(yàn)不同的臨床問(wèn)題。如何更好挖掘真實(shí)世界數(shù)據(jù)價(jià)值，在遵循倫理原則、符合法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，探索真實(shí)世界研究的方法、應(yīng)用和邊界，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)、研究者和醫(yī)藥企業(yè)等各方共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

近年來(lái)，我國(guó)監(jiān)管部門不斷探索將真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于醫(yī)療器械審批實(shí)踐。2020年3月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)一款青光眼引流管上市，該產(chǎn)品在注冊(cè)中使用了在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)收集的臨床真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行人種差異評(píng)價(jià)，成為我國(guó)首個(gè)通過(guò)該途徑獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品。此外，藥監(jiān)部門還陸續(xù)出臺(tái)法規(guī)和指導(dǎo)原則，引導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究。2020年11月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，詳細(xì)介紹了真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源和質(zhì)量評(píng)價(jià)、真實(shí)世界研究常見(jiàn)的設(shè)計(jì)類型和統(tǒng)計(jì)分析方法，列出了將真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的11種常見(jiàn)情形，包括用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充；支持適用范圍、適應(yīng)癥、禁忌癥的修改；支持附條件獲批上市產(chǎn)品的上市后研究；作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照等。

在法規(guī)引領(lǐng)下，醫(yī)療器械真實(shí)世界研究方法和應(yīng)用探索方興未艾，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)在體外診斷試劑監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用和探索仍需加強(qiáng)。雖然《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確，醫(yī)療器械包括體外診斷試劑，但由于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)要求的特殊性，如何開(kāi)展與之相適應(yīng)的真實(shí)世界研究仍有待進(jìn)一步探索。

FDA依據(jù)真實(shí)世界證據(jù)決策案例

近年來(lái)，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）依據(jù)真實(shí)世界證據(jù)批準(zhǔn)部分體外診斷試劑上市，相關(guān)案例值得關(guān)注。

利用生物樣本庫(kù)和醫(yī)療記錄進(jìn)行新生兒罕見(jiàn)病篩查產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)

FDA于2014年批準(zhǔn)EnLite Neonatal TREC Kit上市。該產(chǎn)品使用干血斑標(biāo)本，半定量檢測(cè)T細(xì)胞受體重排刪除環(huán)DNA（TREC），用于新生兒嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）的篩查。由于該病發(fā)病率低，EnLite Neonatal TREC Kit通過(guò)真實(shí)世界研究開(kāi)展有效性評(píng)價(jià)，并作為關(guān)鍵證據(jù)支持FDA上市批準(zhǔn)。

該研究為觀察性研究，與真實(shí)世界醫(yī)療記錄隨訪的臨床結(jié)局比較，評(píng)價(jià)考核試劑的靈敏度、特異度。研究在丹麥?zhǔn)诽诡D血清研究所開(kāi)展，新生兒篩查樣本來(lái)源于丹麥生物樣本庫(kù)，同時(shí)回顧性納入來(lái)自美國(guó)的17例陽(yáng)性樣本；通過(guò)丹麥醫(yī)療記錄進(jìn)行12個(gè)月~17個(gè)月的隨訪。

在真實(shí)世界中開(kāi)展干預(yù)性研究進(jìn)行新生兒疾病篩查產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)

FDA于2017年批準(zhǔn)SEEKER系統(tǒng)（儀器+試劑）上市。該產(chǎn)品使用干血斑標(biāo)本，定量檢測(cè)4種酶活性，用于4種溶酶體貯積癥的新生兒篩查。SEEKER系統(tǒng)的有效性驗(yàn)證完全依托真實(shí)世界篩查過(guò)程開(kāi)展，屬于真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)類型之一的實(shí)用性臨床試驗(yàn)。

該研究為干預(yù)性研究，嵌入真實(shí)世界的新生兒篩查流程，與真實(shí)世界篩查所得到的臨床結(jié)局進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)考核產(chǎn)品的靈敏度、特異度，同時(shí)獲得考核產(chǎn)品真實(shí)世界場(chǎng)景應(yīng)用的魯棒性，以及相關(guān)疾病的發(fā)病率。研究在美國(guó)密蘇里州公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展，實(shí)驗(yàn)室收到的所有新生兒篩查樣本均為此研究樣本來(lái)源。

公共數(shù)據(jù)庫(kù)用于遺傳病輔助診斷及攜帶者篩查產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)

FDA于2013年批準(zhǔn)Illumina MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay（K132750）和Illumina MiSeqDx Cystic Fibrosis 139-Variant Assay（K124006）上市。產(chǎn)品采用外周血樣本，檢測(cè)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因變異，K132750用于囊性纖維化（CF）的輔助診斷，K124006用于育齡成人的攜帶者篩查、新生兒和兒童的確診性檢測(cè)、疑似患者的初步檢測(cè)輔助診斷。

囊性纖維化發(fā)病率低、突變位點(diǎn)多，開(kāi)展臨床試驗(yàn)異常困難。FDA批準(zhǔn)上市的兩款囊性纖維化檢測(cè)產(chǎn)品并未開(kāi)展臨床有效性驗(yàn)證試驗(yàn)，CFTR2公共數(shù)據(jù)庫(kù)為變異致病性確定的有效科學(xué)證據(jù)來(lái)源，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算的臨床靈敏度和特異度，是FDA批準(zhǔn)上述產(chǎn)品上市的唯一臨床有效性證據(jù)。

本案例凸顯了高質(zhì)量的公共數(shù)據(jù)庫(kù)在罕見(jiàn)病、多位點(diǎn)檢測(cè)產(chǎn)品臨床有效性評(píng)價(jià)中的價(jià)值。但需要指出的是，F(xiàn)DA要求公共數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于位點(diǎn)致病性的定義標(biāo)準(zhǔn)要公開(kāi)、透明、可溯源，檢測(cè)產(chǎn)品的結(jié)果解讀需要經(jīng)認(rèn)證的臨床分子遺傳學(xué)家或同等人員解釋，并應(yīng)與其他可用信息（包括臨床癥狀、其他診斷檢測(cè)和家族史）一起使用。上述兩款產(chǎn)品均不適用于獨(dú)立診斷、胎兒或胚胎植入前檢測(cè)以及新生兒篩查。

真實(shí)世界研究在IVD領(lǐng)域的應(yīng)用場(chǎng)景

真實(shí)世界研究在體外診斷試劑評(píng)價(jià)的多個(gè)場(chǎng)景下都可能帶來(lái)顯著價(jià)值，包括但不限于臨床結(jié)局研究等執(zhí)行困難的情形、加快罕見(jiàn)病診斷試劑上市、臨床上需要隨訪以確定疾病狀態(tài)、臨床有效性證據(jù)更新較快的情形等。真實(shí)世界研究用于支持監(jiān)管決策必須以合法合規(guī)為前提，需重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性，嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制，確定研究方案和數(shù)據(jù)采集計(jì)劃，保障數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性，并主要探索其作為臨床試驗(yàn)補(bǔ)充證據(jù)的價(jià)值。

罕見(jiàn)病診斷試劑的臨床評(píng)價(jià)

罕見(jiàn)病由于發(fā)病率低，相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)過(guò)程中難以獲得足夠的病例數(shù)量，臨床試驗(yàn)存在困難，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該類產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)申報(bào)缺乏積極性。2018年10月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則旨在規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人及審查人員對(duì)用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和審評(píng)審批，以患者受益為中心，科學(xué)解決用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)難點(diǎn)，以附條件批準(zhǔn)方式促進(jìn)該類產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見(jiàn)病患者受益。真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)于罕見(jiàn)病診斷試劑的上市前評(píng)價(jià)，以及附條件獲批上市產(chǎn)品的上市后研究都可以發(fā)揮作用。從生物樣本庫(kù)或大型專科醫(yī)院、相關(guān)研究機(jī)構(gòu)獲得罕見(jiàn)病陽(yáng)性病例樣本，可以更充分地評(píng)價(jià)產(chǎn)品的檢測(cè)性能。

疾病輔助診斷試劑的預(yù)期用途增項(xiàng)研究

某已獲批上市體外診斷試劑產(chǎn)品，其獲批預(yù)期用途為針對(duì)某疾病疑似人群的輔助診斷。在臨床常規(guī)實(shí)踐中，該產(chǎn)品檢測(cè)為陽(yáng)性的人群需轉(zhuǎn)診臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)患該病的人群將接受治療，排除的人群則后續(xù)進(jìn)行隨訪；該產(chǎn)品檢測(cè)為陰性的人群不經(jīng)轉(zhuǎn)診，直接進(jìn)入隨訪流程。

如上述疾病輔助診斷試劑變更增項(xiàng)預(yù)期用途為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和（或）預(yù)后的適用人群，可利用上述真實(shí)隨訪數(shù)據(jù)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后的適用人群進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。他們都是在基線時(shí)沒(méi)有患該疾病的人群（檢測(cè)陰性組可通過(guò)該產(chǎn)品輔助診斷用途臨床試驗(yàn)中的特異度指標(biāo)，計(jì)算得到其中真正沒(méi)有該疾病的人數(shù)），經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的隨訪，通過(guò)比較基線時(shí)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性但是沒(méi)有患該疾病的人群和基線時(shí)檢測(cè)結(jié)果為陰性的人群在最終發(fā)病率上的差異，評(píng)價(jià)該產(chǎn)品用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/疾病預(yù)后的有效性。

深度學(xué)習(xí)診斷模型的性能補(bǔ)充研究

隨著深度學(xué)習(xí)在診斷領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用，基于多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的算法顯現(xiàn)出更優(yōu)的臨床性能，成為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。臨床上經(jīng)常同時(shí)進(jìn)行多個(gè)標(biāo)志物的檢測(cè)，以確認(rèn)一種疾病的狀態(tài)。例如，為評(píng)估胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，可能同時(shí)檢測(cè)胃蛋白酶原、胃泌素17和幽門螺桿菌抗體等指標(biāo)；為診斷卵巢癌，可能同時(shí)檢測(cè)糖類抗原CA125和人附睪蛋白4。在這類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)上，如果產(chǎn)品包含的各單項(xiàng)指標(biāo)都是臨床常用的指標(biāo)，在滿足算法訓(xùn)練方案設(shè)計(jì)要求的前提下，探索部分研究可以采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行算法的訓(xùn)練和臨床驗(yàn)證。申辦者可以選擇若干家已開(kāi)展相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)的臨床單位，收集一定符合要求的病例數(shù)的各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，用于不同數(shù)據(jù)集，對(duì)診斷模型進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證。

病原宏基因組高通量測(cè)序等復(fù)雜新技術(shù)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)

近年來(lái)，隨著生物檢測(cè)技術(shù)的不斷創(chuàng)新以及個(gè)體化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)療臨床需求的逐漸增加，生物醫(yī)藥行業(yè)新技術(shù)、新成果從研發(fā)向臨床應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化落地需求迫切。如病原宏基因組高通量測(cè)序檢測(cè)試劑，可檢測(cè)并分析不同臨床來(lái)源樣本中細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等已知及未知的病原體，特別是未知新發(fā)病原體，對(duì)不明原因發(fā)熱、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的急危重癥患者等具有顯著臨床意義。但宏基因組高通量測(cè)序檢測(cè)試劑由于其可檢測(cè)病原體數(shù)量較多，難以找到全部真實(shí)臨床樣本進(jìn)行分析性能及臨床評(píng)價(jià)?？山梃b美國(guó)FDA應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)復(fù)雜的新技術(shù)新產(chǎn)品，探索采用真實(shí)臨床樣本和數(shù)據(jù)庫(kù)信息聯(lián)合進(jìn)行臨床前研究，采用注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)驗(yàn)證方式進(jìn)行臨床研究綜合評(píng)價(jià)。

真實(shí)世界研究的根本是真實(shí)世界數(shù)據(jù)。就體外診斷試劑而言，可提供有價(jià)值數(shù)據(jù)的來(lái)源廣泛，如醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、組學(xué)數(shù)據(jù)等。解決數(shù)據(jù)互聯(lián)互通、數(shù)據(jù)庫(kù)共建共享問(wèn)題，保證數(shù)據(jù)正確使用和全面評(píng)價(jià)，是體外診斷試劑真實(shí)世界研究長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的基礎(chǔ)。體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)有其特點(diǎn)和需求，把握這些特點(diǎn)和需求有助于更好地應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。同時(shí)，真實(shí)世界研究也有其自身規(guī)律，利用好這些規(guī)律可以更好開(kāi)展研究，推動(dòng)研究成果更快轉(zhuǎn)化為監(jiān)管決策依據(jù)，讓體外診斷行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、臨床機(jī)構(gòu)和患者受益。