醫(yī)療器械臨床試驗期間安全性信息，包括但不限于臨床試驗過程中所有的不良事件、嚴重不良事件和器械缺陷，以及臨床試驗中風(fēng)險超過可能受益、可能影響受試者安全、可能影響醫(yī)療器械臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的相關(guān)問題或事件。加強對臨床試驗期間安全性信息的處置與報告，有利于強化醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管法規(guī)制度研究，提升醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)水平，完善醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管制度。

加強臨床試驗期間安全性信息處置與報告工作，需要充分了解國內(nèi)外相關(guān)規(guī)定，并結(jié)合我國醫(yī)療器械臨床試驗實際，明確申辦方、臨床試驗機構(gòu)和監(jiān)管部門等各方職責(zé)，規(guī)范監(jiān)管流程，進一步完善醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)制度，強化醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管。

各個國家和地區(qū)均高度重視醫(yī)療器械臨床試驗期間各類安全性信息的收集與整理。

全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）于2012年發(fā)布《關(guān)于上市前臨床研究期間的不良事件報告文件》，對醫(yī)療器械臨床試驗中的不良事件報告責(zé)任人、對象、報告時間、內(nèi)容及流程等提出了指導(dǎo)性意見。根據(jù)該文件，申辦者必須報告所有影響患者、使用者或第三方的嚴重不良事件，以及可能已經(jīng)導(dǎo)致嚴重不良事件的器械缺陷。對嚴重威脅健康的不良事件，要在48小時內(nèi)上報；對不是試驗過程造成的但可能由于器械缺陷導(dǎo)致嚴重不良事件的，要在30日內(nèi)上報；對由于器械缺陷導(dǎo)致死亡等嚴重情況的嚴重不良事件，或由于器械缺陷導(dǎo)致的非預(yù)期嚴重不良事件，要在10日內(nèi)上報；對由于器械缺陷導(dǎo)致的預(yù)期的非導(dǎo)致死亡等嚴重情況的嚴重不良事件，要在30日內(nèi)上報。

美國食品藥品管理局（FDA）規(guī)定，研究者應(yīng)完整、準確、及時向申辦者及倫理委員會報告由器械缺陷引起的非預(yù)期嚴重不良事件，報告時間不得超過首次知悉后的10個工作日。申辦者對未預(yù)期的器械嚴重不良事件進行評估，并在首次收到嚴重不良事件通知后10個工作日內(nèi)將評估結(jié)果報告FDA、所有倫理委員會和研究者。事后，申辦者還應(yīng)按照要求提交有關(guān)嚴重不良事件的補充報告。

歐洲藥品管理局規(guī)定，研究者應(yīng)記錄所有不良事件（除非試驗方案另有規(guī)定），并在3日內(nèi)向申辦者報告由于器械缺陷導(dǎo)致的嚴重不良事件。申辦者需要保存研究者報告的所有不良事件的詳細記錄，并通過電子系統(tǒng)，使用統(tǒng)一電子表格，在2日內(nèi)向正在進行臨床研究的歐盟各成員國報告。報告內(nèi)容包括臨床試驗計劃中確定的對評估該臨床研究結(jié)果至關(guān)重要的任何不良事件、嚴重不良事件，以及若無適當處理、干預(yù)或情況不佳時，任何可能導(dǎo)致嚴重不良事件的器械缺陷。報告期限應(yīng)考慮事件的嚴重程度。如果有必要，申辦者可以先提交一份不完整的初始報告，然后提交一份完整的報告。


我國《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第四十二條規(guī)定，對于醫(yī)療器械臨床試驗期間出現(xiàn)的臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件，或者其他嚴重安全性風(fēng)險信息，臨床試驗申辦者應(yīng)當按照相關(guān)要求，分別向所在地和臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告，并采取風(fēng)險控制措施；第四十三條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗中出現(xiàn)大范圍臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件，或者其他重大安全性問題時，申辦者應(yīng)當暫停或終止醫(yī)療器械臨床試驗，分別向所在地和臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告。

新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）將醫(yī)療器械臨床試驗的不良事件定義為“在醫(yī)療器械臨床試驗過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗醫(yī)療器械相關(guān)”；將嚴重不良事件定義為“醫(yī)療器械臨床試驗過程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要采取醫(yī)療措施以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。

同時，《規(guī)范》還規(guī)定了倫理委員會、臨床試驗機構(gòu)、研究者等臨床試驗各相關(guān)方對試驗期間安全性信息的處置方法與報告時限。

在過去的實踐中，倫理委員會成員、研究者、臨床試驗機構(gòu)管理人員、申辦者均反映，臨床試驗期間的安全性信息報告存在以下主要問題：一是嚴重不良事件發(fā)生及處理詳細情況填寫不完整、不準確，采集的數(shù)據(jù)難溯源；二是不能準確判斷安全性信息與試驗醫(yī)療器械的關(guān)聯(lián)性，不能準確判斷是否預(yù)期；三是跟蹤隨訪不及時，不能及時上報隨訪/總結(jié)報告；四是非研究者提供的安全性信息（如申辦方從其他來源獲知的器械缺陷等）難以收集；五是缺少報告填寫模板及說明。各方認為對臨床試驗期間安全性信息的處置存在相關(guān)制度建設(shè)不完善、標準操作程序（SOP）不健全情況，同時認為上報流程煩瑣或不便。

本次《規(guī)范》修訂在前期調(diào)研過程中，相關(guān)方反饋了以下情況：申辦者希望加強對臨床試驗期間安全性事件的報告和處理，完善流程和系統(tǒng)，制定報告和處理的具體要求，編撰通用上報模板，同時希望加強醫(yī)療器械臨床試驗期間安全性信息報告和處置專題培訓(xùn)；研究者希望簡化報告流程；臨床試驗機構(gòu)管理人員建議制定詳細的電子化上報流程及辦法程序；倫理委員會成員希望對嚴重不良事件分級處理審查；監(jiān)管人員希望對于收到報告的處置有明確規(guī)定。

針對以上問題和情況，《規(guī)范》除對安全性信息報告流程進行了優(yōu)化調(diào)整外，還配套發(fā)布了《嚴重不良事件報告表范本》，并編制了詳細的填寫說明，對與試驗器械相關(guān)性判斷、嚴重不良事件描述信息等提供了參考依據(jù)，進一步統(tǒng)一安全性信息報告格式，明確了具體報告內(nèi)容。


對醫(yī)療器械臨床試驗期間的安全性信息處置與報告，應(yīng)明確各相關(guān)方職責(zé)，按照報告-評估-審查-監(jiān)管四個流程來加強對臨床試驗安全性信息的監(jiān)管。

第一，要規(guī)范研究者及申辦者報告的評估流程和要求。研究者及申辦者是安全性信息的報告主體，《規(guī)范》規(guī)定，研究者應(yīng)當及時報告醫(yī)療器械臨床試驗中的安全性信息，申辦者應(yīng)當負責(zé)醫(yī)療器械試驗期間安全性信息的評估和報告，并明確相關(guān)內(nèi)容與流程。

主要研究者是臨床試驗中研究團隊的負責(zé)人，應(yīng)對臨床試驗中出現(xiàn)的所有安全性信息的處理與報告負責(zé)。主要研究者應(yīng)培訓(xùn)并督促研究者重視臨床試驗期間的安全性信息報告工作。一方面，研究者要及時收集安全性信息，避免漏報或報告滯后；要明確自身職責(zé)，完整記錄重要信息，按程序上報，并開展隨訪。另一方面，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)完善醫(yī)療器械臨床試驗中的安全性信息報告制度，根據(jù)法規(guī)對上報內(nèi)容和時限要求建立SOP，并加強對研究者在臨床試驗中安全性信息報告的培訓(xùn)。

申辦者應(yīng)當建立安全性信息相關(guān)SOP，將其作為臨床試驗質(zhì)量管理體系的重要組成部分。同時，建議申辦者制定臨床試驗方案時說明器械可能引發(fā)的不良事件和嚴重不良事件，并關(guān)注國內(nèi)外已有的相關(guān)報道，加強對研究者的培訓(xùn)。申辦者對臨床試驗負主體責(zé)任，應(yīng)當建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗全過程的質(zhì)量管理體系，質(zhì)量管理措施應(yīng)當與臨床試驗的風(fēng)險相適應(yīng)；對嚴重不良事件類型、與試驗器械關(guān)聯(lián)性及是否預(yù)期、整個嚴重不良事件發(fā)生及處置情況應(yīng)進行相應(yīng)調(diào)查、分析及評估，其中關(guān)聯(lián)性判斷尤為重要，且應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)上報與臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件。

第二，要提升倫理委員會的審查能力。倫理委員會委員應(yīng)根據(jù)倫理審查相關(guān)SOP，審查獲知的嚴重不良事件，明確審查方式、內(nèi)容、時限。各臨床試驗實施單位應(yīng)加強倫理委員會建設(shè)，提高其審查能力，加強倫理知識和相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。倫理委員會可針對不同類型嚴重程度的安全性信息，采取分類分級審查方式，以提高審查工作效率，保證受試者安全，降低研究風(fēng)險。

第三，要明確藥監(jiān)部門的監(jiān)管職責(zé)。各級監(jiān)管部門需完善監(jiān)管職責(zé)，及時發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械安全系統(tǒng)性風(fēng)險并及時消除安全隱患。同時，監(jiān)管部門應(yīng)明確臨床試驗期間安全性信息報告的上報途徑，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》以及《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《規(guī)范》等相關(guān)要求，對臨床試驗機構(gòu)和臨床試驗項目進行監(jiān)督檢查，并在檢查中關(guān)注安全性信息相關(guān)內(nèi)容。

此外，開展安全性信息報告和處理專題培訓(xùn)、建立電子化上報系統(tǒng)及流程、制定監(jiān)管部門安全性信息報告處理程序，也有助于加強醫(yī)療器械臨床試驗期間安全性信息報告和處理，更好保證受試者安全。

相關(guān)鏈接：

安全性信息處置與報告的責(zé)任和時限

新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）規(guī)定了倫理委員會、臨床試驗機構(gòu)、研究者、申辦者對臨床試驗期間安全性信息處置與報告的責(zé)任和時限。

●對于倫理委員會，《規(guī)范》第十五條規(guī)定，倫理委員會需要審查研究者報告的本臨床試驗機構(gòu)發(fā)生的嚴重不良事件等安全性信息，審查申辦者報告的試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件等安全性信息。

●對于臨床試驗機構(gòu)，《規(guī)范》第二十條要求，醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當建立質(zhì)量管理制度，涵蓋醫(yī)療器械臨床試驗實施的全過程，包括培訓(xùn)和考核、臨床試驗的實施、醫(yī)療器械的管理、生物樣本的管理、不良事件和器械缺陷的處理，以及安全性信息的報告、記錄、質(zhì)量控制等制度，確保主要研究者履行其臨床試驗相關(guān)職責(zé)，保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理，確保試驗所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的真實性。

●對于研究者，《規(guī)范》第三十二條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗中發(fā)生嚴重不良事件時，研究者應(yīng)當立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧煌瑫r，研究者應(yīng)當在獲知嚴重不良事件后24小時內(nèi)，向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理部門、倫理委員會報告；并按照臨床試驗方案的規(guī)定隨訪嚴重不良事件，提交嚴重不良事件隨訪報告。

《規(guī)范》第三十三條規(guī)定，主要研究者應(yīng)當對收到的安全性信息及時處理。收到申辦者提供的試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件和其他安全性信息時，應(yīng)當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療是否進行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通；收到申辦者或者倫理委員會需要暫停或者終止醫(yī)療器械臨床試驗的通知時，應(yīng)當及時通知受試者，并保證受試者得到適當治療和隨訪。

此外，《規(guī)范》第三十四條還要求，主要研究者應(yīng)當按時向倫理委員會報告醫(yī)療器械臨床試驗的進展，及時報告影響受試者權(quán)益和安全的事件或者對臨床試驗方案的偏離。

●對于申辦者，《規(guī)范》第四十四條明確，申辦者應(yīng)當負責(zé)醫(yī)療器械試驗期間安全性信息的評估和報告。申辦者應(yīng)當在獲知死亡或者危及生命的臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件后7日內(nèi)、獲知非死亡或者非危及生命的試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件和其他嚴重安全性風(fēng)險信息后15日內(nèi)，向參與臨床試驗的其他醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會以及主要研究者報告，向申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告，向醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康管理部門報告，并采取風(fēng)險控制措施；出現(xiàn)可能影響受試者安全、可能影響醫(yī)療器械臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的信息時，應(yīng)當及時組織對臨床試驗方案、知情同意書和其他提供給受試者的信息，以及其他相關(guān)文件進行修改，并提交倫理委員會審查；出現(xiàn)大范圍臨床試驗醫(yī)療器械相關(guān)嚴重不良事件，或者其他重大安全性問題時，申辦者應(yīng)當暫停或者終止醫(yī)療器械臨床試驗，并向所有醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理部門、倫理委員會以及主要研究者報告，向申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告，向所有醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康管理部門報告。

（供稿 / 四川省藥監(jiān)局）