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打破自然規(guī)律！Nature揭示：僅需8個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，干細(xì)胞“變身”可受精“卵母細(xì)胞”

日期:2020-12-21

打破自然規(guī)律！Nature揭示：僅需8個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，干細(xì)胞“變身”可受精“卵母細(xì)胞”

讓不可能變?yōu)榭赡埽瑩羝埔粋€(gè)個(gè)“天命”，似乎是科學(xué)家們一直以來(lái)樂(lè)此不疲、致力追求的目標(biāo)。

40多年前，世界首例試管嬰兒的誕生打破了人類(lèi)自然孕育生命的歷史，為不孕不育患者帶來(lái)了生育的希望。這之后，輔助生殖技術(shù)持續(xù)發(fā)展，成為越來(lái)越多人延續(xù)后代和提高生育文明的重要手段。然而，這種技術(shù)需要參與者提供健康的精子、卵子，如何精益求精、為不孕不育患者帶來(lái)更好的解決方案成為科學(xué)家們努力的方向。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月16日，《Nature》發(fā)布了一篇題為“Reconstitution of the oocyte transcriptional network with transcription factors”的報(bào)告，為不孕不育患者打破難以生育的“魔咒”帶來(lái)了全新的希望。
日本九州大學(xué)的研究人員通過(guò)分析小鼠卵母細(xì)胞的發(fā)育，揭開(kāi)了調(diào)控卵母細(xì)胞生長(zhǎng)的基因網(wǎng)絡(luò)的神秘一角，確定了8個(gè)足以觸發(fā)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子可直接將多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為卵母細(xì)胞樣細(xì)胞，并且轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞能夠像卵母細(xì)胞一樣受精和分裂。

//doi.org/10.1038/s41586-020-3027-9

卵母細(xì)胞是女性體內(nèi)特有的生殖細(xì)胞，它的成熟是孕育生命過(guò)程的第一步。這種特殊的生殖細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有多種混合物質(zhì)，能夠產(chǎn)生200多種人類(lèi)發(fā)育所必須的高分化細(xì)胞。
為了了解影響卵母細(xì)胞生長(zhǎng)的因素，研究人員建立了一個(gè)培養(yǎng)系統(tǒng)，利用胚胎干細(xì)胞（ES）再現(xiàn)了雌性小鼠生殖細(xì)胞的分化，并通過(guò)RNA測(cè)序（RNA-seq）分析繪制了雌性生殖細(xì)胞的發(fā)育軌跡，發(fā)現(xiàn)有27個(gè)轉(zhuǎn)錄因子可能與卵母發(fā)育過(guò)程相關(guān)。
其中，僅Lhx8、Sohlh1、Nobox、Tbpl2、Stat3、DYNL1、Sub1以及Figla這8個(gè)轉(zhuǎn)錄因子是關(guān)鍵因子并且相互影響。其中，Lhx8、Sohlh1、Nobox、Tbpl2形成了一個(gè)核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而Stat3、DYNL1、Sub1、Figla則緊密相連。

8個(gè)轉(zhuǎn)錄因子是影響卵母細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素

于是，研究人員進(jìn)一步分析了這8個(gè)轉(zhuǎn)錄因子是否能夠誘導(dǎo)小鼠多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槁涯讣?xì)胞。結(jié)果令人驚訝，這些轉(zhuǎn)錄因子促成了類(lèi)卵細(xì)胞的產(chǎn)生。研究人員將這些細(xì)胞命名為“直接誘導(dǎo)的卵母細(xì)胞樣細(xì)胞”（directly induced oocyte-like cells，DIOLs），盡管這些細(xì)胞沒(méi)有進(jìn)行減數(shù)分裂，但是卻能夠受精，并能分裂到胚胎發(fā)育的8細(xì)胞階段，在這之后發(fā)育就會(huì)受到影響。

DIOLs能夠受精并發(fā)育至8細(xì)胞階段

九州大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授Katsuhiko Hayashi說(shuō)：“來(lái)自卵母細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)是生殖生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的寶貴資源。我們的研究提供了一種無(wú)需侵入人體便能得到大量卵細(xì)胞的新穎手段，干細(xì)胞可以直接轉(zhuǎn)換為卵母細(xì)胞樣的細(xì)胞，而無(wú)需遵循自然發(fā)生的相同步驟順序。盡管這一技術(shù)應(yīng)用在人類(lèi)身上尚且為時(shí)過(guò)早，但是小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)讓我們看到了苗頭。”
事實(shí)上，步入21世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)在輔助生殖領(lǐng)域取得了一系列重大突破。早在2003年，Hans R. Scholer在《Science》發(fā)表了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究報(bào)告，提出小鼠胚胎干細(xì)胞（ESC）可體外經(jīng)誘導(dǎo)分化產(chǎn)生卵子樣細(xì)胞，在學(xué)術(shù)界引起了一陣轟動(dòng)。

DOI: 10.1126/science.1083452

2016年，中國(guó)科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)小鼠胚胎干細(xì)胞體外分化并獲得具有功能的精子（樣）細(xì)胞，同時(shí)借助輔助生殖手段使之孕育出健康的小鼠后代，為無(wú)精子癥男性生育后代帶來(lái)希望。相關(guān)報(bào)告發(fā)表在干細(xì)胞權(quán)威雜志《Cell Stem Cell》上。

//doi.org/10.1016/j.stem.2016.01.017

隨著研究的持續(xù)推進(jìn)，“人造卵子”、“人造精子”等技術(shù)的不斷成熟，未來(lái)難以生育的人們將面臨更多的治療選擇。或許有朝一日，男性和女性獨(dú)自孕育后代也將成為現(xiàn)實(shí)。

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