【分享】新版醫(yī)療器械產品注冊項目立卷審查要求解讀

日期:2022-10-09

新版立卷審查要求更好助力醫(yī)療器械上市審評

日前，國家藥監(jiān)局印發(fā)通告，發(fā)布并實施《醫(yī)療器械產品注冊項目立卷審查要求》等文件（以下統(tǒng)稱新版立卷審查要求），對《醫(yī)療器械產品注冊項目立卷審查要求（試行）》等文件（以下統(tǒng)稱試行版立卷審查要求）進行全面修訂。

本文重點回顧立卷審查制度自建立以來，在提高注冊申報產品溝通、補正、審評效率等方面發(fā)揮的積極作用，并通過對比試行版、新版立卷審查要求，詳細介紹新版立卷審查要求修訂的主要內容，幫助注冊申請人更好理解新規(guī)。

探索建立立卷審查制度

2019年7月，為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)的意見》要求，配合醫(yī)療器械注冊電子申報工作開展，國家藥監(jiān)局印發(fā)通告，發(fā)布試行版立卷審查要求，自2019年9月1日起實施。同時，該通告明確，由國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心（以下簡稱器審中心）在受理環(huán)節(jié)按照試行版立卷審查要求，對相應申請的申報資料進行審查，對申報資料進入技術審評環(huán)節(jié)的完整性、合規(guī)性、一致性進行判斷。

試行版立卷審查要求主要服務于醫(yī)療器械注冊電子申報工作，實現(xiàn)紙質申報到電子申報的平穩(wěn)過渡。電子申報不僅可方便注冊申請人申報，也能更好地貫徹《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（已廢止）中關于一次性補正的要求。試行版立卷審查要求共包括7個文件，內容涉及醫(yī)療器械產品注冊、許可事項變更注冊、臨床評價、臨床試驗審批項目的立卷審查要求，以及體外診斷試劑產品注冊、許可事項變更注冊、臨床評價項目的立卷審查要求。

試行版立卷審查要求實施以來，發(fā)揮了確保醫(yī)療器械注冊申報資料完整、合規(guī)、一致的作用，提高了注冊申報資料首次提交的質量，促使補正資料通知的問題更具體更明確，更好地服務于一次性補正要求，也間接提高了注冊審評效率。

2021年，新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（以下簡稱《條例》）以及《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（以下簡稱兩個《辦法》）先后施行。2021年9月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（以下簡稱《121號公告》）和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（以下簡稱《122號公告》），旨在落實《條例》和兩個《辦法》新要求，規(guī)范醫(yī)療器械注冊管理。上述公告均已于今年1月1日起施行。

今年8月31日，國家藥監(jiān)局發(fā)布并實施新版立卷審查要求，繼續(xù)發(fā)揮立卷審查的積極作用，進一步深化審評審批制度改革，鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)。新版立卷審查要求在試行版基礎上，按照《條例》、兩個《辦法》、《121號公告》、《122號公告》和國家藥監(jiān)局《關于實施〈醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法〉〈體外診斷試劑注冊與備案管理辦法〉有關事項的通告》等有關要求，參考國家藥監(jiān)局《關于發(fā)布〈醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定〉的公告》《關于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》《關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告》《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》《關于發(fā)布免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則的通告》《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定解讀》，以及器審中心《關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊電子申報目錄文件夾結構的通告》等文件進行完善和修訂。

兩版要求結構和基本尺度保持一致

為保證法規(guī)切換過程中注冊工作平穩(wěn)過渡，新版立卷審查要求與試行版在結構、基本尺度上均保持一致。

結構上，臨床前、臨床試驗審批與新的醫(yī)療器械注冊電子申報目錄對接，臨床評價部分仍為單列文件。“適用的注冊審查指導原則和強制性標準識別”部分，新版立卷審查要求從試行版的“要求填寫”修改為“供審評人員自行記錄用”；主體審查問題仍然包含基本審查問題、總體審查問題、立卷審查問題三部分。

尺度上，新版立卷審查要求仍然立足形式審核，在判定適用性的基礎上查看相關資料是否完整提交，對會影響受理結論的合規(guī)性問題進行審查，不涉及實質性技術審評，即不對產品安全性、有效性評價的合理性、充分性進行分析，不對產品風險受益比進行判定。基本審查問題仍主要是權屬判定，即判定本次注冊申報內容是否屬于該申報事項可受理的范圍。基本審查問題如有任何一條選“否”的情況，審評員無須審查后續(xù)的總體審查問題、立卷審查問題，便可直接出具補正意見。

總體審查問題主要依據(jù)《121號公告》附件4《醫(yī)療器械注冊申報資料和批準證明文件格式要求》或《122號公告》附件3《醫(yī)療器械注冊申報資料和批準證明文件格式要求（體外診斷試劑）》對所有注冊申報資料合規(guī)性的審查要求。立卷審查問題以《關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊電子申報目錄文件夾結構的通告》中文件上傳位置為基礎，以《121號公告》附件5《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》、附件6 《醫(yī)療器械延續(xù)注冊申報資料要求及說明》、附件7《醫(yī)療器械變更注冊申報資料要求及說明》、附件8《醫(yī)療器械臨床試驗審批申報資料要求及說明》，或《122號公告》附件4《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》、附件5《體外診斷試劑延續(xù)注冊申報資料要求及說明》、附件6《體外診斷試劑變更注冊申報資料要求及說明》中資料要求為依據(jù)，重點以“注”的形式明確各條款立卷審查的尺度要求。

新版立卷審查要求篇幅較試行版大幅增加，主要依據(jù)《121號公告》《122號公告》更新各項注冊申報資料的要求，但對注冊申報資料的立卷審查尺度沒有太大變化。“注”的內容是執(zhí)行新版立卷審查要求保持尺度一致的關鍵，也可作為注冊申請人提交注冊申報資料前進行自查的參考。

四方面修訂旨在提高立卷審查效率

新版立卷審查要求較試行版主要進行了四方面修訂。

一是主體文件變化。新版立卷審查要求由試行版的7個文件增加為11個，主要增加了醫(yī)療器械、體外診斷試劑延續(xù)注冊項目的立卷審查要求。此外，還依據(jù)法規(guī)將醫(yī)療器械、體外診斷試劑臨床評價立卷審查表中的醫(yī)療器械免臨床評價目錄比對、體外診斷試劑非臨床試驗的臨床評價要求作為獨立附件。新版立卷審查要求11個文件包含醫(yī)療器械產品注冊、變更注冊、免臨床評價目錄對比、臨床評價、臨床試驗審批、延續(xù)注冊立卷審查要求6個文件，以及體外診斷試劑產品注冊、變更注冊、非臨床試驗的臨床評價、臨床試驗的臨床評價、延續(xù)注冊立卷審查要求5個文件。11個文件基本涵蓋了除簡單事項變更注冊外的所有注冊項目，新增的醫(yī)療器械、體外診斷試劑延續(xù)注冊立卷審查要求首次明確延續(xù)注冊項目的立卷審查要求，為進一步提高延續(xù)注冊效率提供支撐。

二是核心內容完善。新版立卷審查要求盡可能全面整合了現(xiàn)行有效的法規(guī)、部門規(guī)章、規(guī)范性文件要求，并補充明確對小微企業(yè)、優(yōu)先審批、創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊等情況的審查要求。《121號公告》《122號公告》對研究資料要求的表述更加具體，對其在立卷階段審查的范圍以“注”的形式明確了差異。立卷審查在判定各研究資料適用的前提下，對于《121號公告》《122號公告》中明確資料應包含內容的，要求查看是否包含相應內容；對于《121號公告》《122號公告》中要求資料應能證明某方面安全有效性的，要求對研究目的和結論進行查看，確認所提交文件是否為針對此項安全有效性開展的研究。

上述差異主要是因受限于立卷審查時間有限，從而依據(jù)《121號公告》《122號公告》表述在立卷審查階段做了審查劃線，并非技術審評中審評的尺度要求。從注冊申請人角度看，上述差異并不影響注冊申報資料中不同研究資料的詳盡以及重要程度，對審評階段總體評價注冊申報產品的安全、有效性而言也無差異。

由于醫(yī)療器械免臨床試驗部分更改為免臨床評價，為避免遺漏，新版立卷審查要求設計了相關立卷審查問題，并明確審評部和臨床與生物統(tǒng)計部的分工。以“注”的形式明確，由臨床與生物統(tǒng)計部負責查看臨床評價報告相關內容，審查臨床評價和免臨床評價內容是否覆蓋整個注冊申報產品；由審評部負責查看免臨床評價部分與臨床評價報告中相關內容表述的一致性。同時，由于《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產品對比說明技術指導原則》發(fā)布，新版立卷審查要求相應修改了立卷審查尺度，將判斷產品是否屬于免臨床目錄產品更改為僅判斷申報內容是否超出《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》范圍。

三是標準和檢驗報告要求細化。對于有版本更新的強制性標準，新版立卷審查要求以“注”的形式對相關事項予以明確。例如，如果注冊申報時間介于強制性標準新版本發(fā)布時間與實施時間之間，注冊申請人可自行選擇執(zhí)行新版強制性標準或者試行版強制性標準，兩者均滿足注冊申報要求；對注冊申報產品的所有適用的強制性標準均應提供符合標準的證明資料，但證明資料不局限于檢驗報告；標準中有臨床試驗、生物學研究等其他研究性、評價性的條款要求時，注冊申請人可提供相應的研究資料等作為滿足強制性標準的證明資料。

根據(jù)兩個《辦法》和《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》要求，新版立卷審查要求明確，注冊申請人可自主選擇全項目委托檢驗、全項目自檢、部分項目委托檢驗+部分項目自檢三種情形。其中，全項目自檢、部分項目委托檢驗+部分項目自檢均應由注冊申請人按照“醫(yī)療器械注冊自檢報告（模板）”的要求匯總后，出具申請人簽章的全項目檢驗報告。全項目委托檢驗報告應由注冊申請人在全項目委托檢驗報告上簽章后提交，如涉及境外注冊申請人委托中國境內代理人辦理委托檢驗的，可在代理人委托書和承諾書中明確“依據(jù)擬申報注冊產品的產品技術要求，在中國境內委托有資質的醫(yī)療器械檢驗機構對擬申報注冊產品進行檢驗”后，全項目委托檢驗報告由代理人簽章。

四是篇幅大幅增加。新版立卷審查要求明確了對小微企業(yè)、優(yōu)先審批、創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊等特殊情況的審查要求，更全面地匯總了現(xiàn)行有效的法規(guī)、部門規(guī)章、規(guī)范性文件要求，但立卷審查范圍未發(fā)生實質性變化。新版立卷審查要求依舊是對注冊申報資料完整性、合規(guī)性、一致性的基本要求，不涉及實質性技術審評。新版立卷審查要求中的“注”是理解立卷審查尺度的重點，也是統(tǒng)一立卷審查執(zhí)行尺度的標桿，立卷審查人員應予以重視。

（作者單位：國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心）

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